UM MUNDO INVISÍVEL
O que passa pela sua cabeça quando ouve falar do mundo das nano coisas?
Nanotecnologia, Nanociência, Nanomedicina…
Durante muito tempo, eu imaginava robozinhos quase com vontade própria, circulando por lugares microscópicos, deixando chips menores, materiais melhores e tudo mais eficiente.
Parecia um universo paralelo que existia apenas nos artigos científicos.
Até que esse mundo invisível atravessou a minha vida quando comecei a pesquisar novos sistemas para o tratamento do câncer.
Depois de anos estudando esse universo, ainda fico maravilhada com uma ideia bastante simples:
mudar o tamanho de alguma coisa pode mudar a maneira como ela se comporta.
E, quando entramos na escala nano, coisas realmente interessantes começam a acontecer.
Vou levar você comigo para dentro desse mundo que parece complicado, mas prometo: ele é bem mais simpático do que o nome faz parecer.
Primeiro: quanto mede uma coisa que não conseguimos ver?
Um nanômetro, representado por nm, corresponde a um bilionésimo de metro.
Para imaginar a escala:
- uma pequena molécula pode ter dimensões na ordem de 1 nm;
- muitos sistemas desenvolvidos para carregar medicamentos medem dezenas a algumas centenas de nanômetros;
- uma célula humana com 10 micrômetros de diâmetro, por exemplo, mede cerca de 10.000 nm.
Ou seja:
moléculas < nanopartículas < células.
Nanomateriais são pequenos demais para serem observados adequadamente em microscópios ópticos comuns e precisam de técnicas específicas de caracterização. Embora a faixa de aproximadamente 1 a 100 nm seja a referência clássica da nanoescala, na área farmacêutica a FDA também considera materiais maiores — até cerca de 1.000 nm — quando seu tamanho é responsável por propriedades importantes do produto.
E não pense que todas essas partículas são bolinhas perfeitas.
Dependendo do material e da maneira como são produzidas, podemos criar estruturas esféricas, alongadas e até com geometrias surpreendentemente complexas.
É quase arquitetura — só que numa escala pequena demais para os nossos olhos.
Um envelope muito pequeno para uma missão muito grande
Uma das formas mais fáceis de entender a nanomedicina é imaginar uma nanopartícula como um envelope.
Dentro dela podemos colocar um medicamento.
O remédio é a mensagem.
A nanopartícula é o envelope que tenta proteger o conteúdo durante a viagem.
E a superfície desse envelope também pode ser modificada para alterar a maneira como ele interage com o organismo.
Em alguns sistemas, acrescentamos moléculas capazes de prolongar a circulação. Em outros, pesquisamos moléculas que reconheçam determinadas características das células ou tecidos que queremos atingir.
É por isso que também gosto da imagem do cavalo de Troia.
A molécula de medicamento, sozinha, encontra obstáculos pelo caminho. Quando colocada dentro de um sistema nanoestruturado, pode ganhar propriedades diferentes para realizar a viagem.
Mas que viagem é essa?
Para um medicamento chegar até uma célula doente, há muito mais caminho entre a seringa e o alvo do que imaginamos.
Vamos acompanhá-lo.
1. Antes de tudo, o remédio precisa conseguir viajar
Nosso organismo é composto em grande parte por água.
E nem toda molécula de medicamento gosta de água.
Alguns fármacos apresentam baixa solubilidade em meios aquosos, o que pode dificultar sua formulação e sua distribuição pelo organismo.
É o primeiro problema:
como transportar algo que não se mistura bem ao ambiente em que precisa viajar?
Como o nano pode ajudar
Dependendo do medicamento, ele pode ser encapsulado ou associado a uma nanopartícula.
Em vez de deixar a molécula viajar sozinha, construímos um sistema capaz de transportá-la.
Isso pode melhorar características como solubilidade, estabilidade e disponibilidade do fármaco, além de protegê-lo de determinadas formas de degradação.
Às vezes, o primeiro trabalho da nanopartícula não é encontrar o tumor. É simplesmente conseguir levar o remédio até lá.
2. Depois, precisa sobreviver ao caminho
Conseguir entrar na circulação ainda não significa chegar ao destino.
Quando uma nanopartícula encontra o sangue, proteínas se ligam rapidamente à sua superfície. Dependendo de suas características, ela também pode ser reconhecida e removida da circulação pelo organismo.
Aquilo que construímos cuidadosamente no laboratório entra, de repente, em um ambiente biológico extremamente complexo.
Como o nano pode ajudar
Podemos modificar a composição e a superfície das partículas para alterar a forma como elas interagem com proteínas, células e sistemas de defesa do organismo.
Uma estratégia bastante conhecida é o uso de polímeros como o PEG em determinados sistemas, o que pode prolongar o tempo de circulação.
Mas é importante desfazer uma imagem comum:
a nanopartícula não coloca uma capa de invisibilidade e engana completamente o sistema imunológico.
O organismo continua interagindo com ela.
Entender essas interações — ligação a proteínas, distribuição pelos diferentes órgãos, estabilidade e resposta imunológica — é justamente uma das partes mais importantes e desafiadoras do desenvolvimento de nanomedicamentos.
3. Em alguns lugares, existe uma porta muito bem vigiada
Mesmo sobrevivendo à circulação, o medicamento pode encontrar barreiras naturais.
O cérebro tem uma das mais famosas: a barreira hematoencefálica.
Imagine a entrada de um clube extremamente seletivo.
Não basta simplesmente ser pequeno.
Existem características químicas e sistemas específicos de transporte que determinam quais substâncias conseguem passar do sangue para o cérebro.
Muitos medicamentos que seriam interessantes para tratar doenças do sistema nervoso simplesmente não atravessam essa barreira em quantidade suficiente.
Como o nano pode ajudar
Uma das estratégias pesquisadas é modificar a superfície das nanopartículas com moléculas capazes de interagir com mecanismos naturais de transporte ou receptores presentes nessa barreira.
Voltando ao nosso clube:
não estamos tentando arrombar a porta. Estamos tentando entender como funcionam as entradas autorizadas.
É uma área de pesquisa extremamente interessante, mas muitas dessas estratégias ainda estão sendo estudadas e não devem ser confundidas com tecnologias já disponíveis rotineiramente para pacientes.
4. Finalmente chegamos perto do tumor. Mas como encontrá-lo?
Aqui começa uma das partes mais fascinantes — e também mais complexas — da nanomedicina contra o câncer.
Os vasos sanguíneos que crescem em muitos tumores podem apresentar uma organização diferente daquela encontrada em tecidos saudáveis. Essa característica, associada a uma drenagem linfática deficiente em determinados tumores, pode favorecer o acúmulo de macromoléculas e nanopartículas.
Esse fenômeno ficou conhecido como efeito EPR, sigla em inglês para Enhanced Permeability and Retention — aumento de permeabilidade e retenção.
Durante muito tempo, ele foi uma das grandes explicações para a capacidade das nanopartículas de se acumularem preferencialmente em tumores.
A ideia é muito bonita:
se alguns vasos do tumor possuem uma arquitetura mais permeável, certas partículas conseguem sair da circulação e permanecer naquele tecido com maior facilidade.
Mas a ciência foi amadurecendo.
Hoje sabemos que o EPR não acontece da mesma maneira em todos os tumores, nem em todos os pacientes. A vascularização tumoral é extremamente heterogênea, e os mecanismos pelos quais nanossistemas chegam aos tumores são mais complexos do que uma simples passagem por “frestas”.
5. Chegar ao tumor ainda não significa entrar na célula certa
Imagine que nossa nanopartícula conseguiu atravessar todos esses obstáculos e finalmente chegou ao tecido tumoral.
Ainda falta uma etapa.
Encontrar a célula que queremos atingir.
Células tumorais surgem das nossas próprias células e, por isso, não são completamente diferentes das células saudáveis.
O desafio é encontrar pequenas características que possam ser exploradas.
Alguns tumores, por exemplo, apresentam uma quantidade aumentada de determinados receptores na superfície celular.
E aí podemos tentar transformar essa diferença em um endereço.
Como o nano pode ajudar
Podemos colocar na superfície da nanopartícula uma molécula capaz de reconhecer determinado receptor.
É a ideia de chave e fechadura:
a molécula na nanopartícula funciona como uma chave com afinidade por uma fechadura que aparece em maior quantidade na célula que queremos atingir.
O ácido fólico, por exemplo, tem sido estudado como molécula de direcionamento em tumores que apresentam maior expressão de receptores de folato. Há estudos experimentais utilizando essa estratégia inclusive em modelos de câncer de mama, mas isso não significa que todas as células de câncer de mama apresentem esse alvo ou que todo sistema desse tipo já esteja disponível clinicamente.
Esse tipo de estratégia é chamado de direcionamento ativo.
O nome pode dar a impressão de que a partícula sabe para onde ir.
Ela não sabe.
Nós tentamos colocar nela pistas químicas que aumentem a probabilidade de certas interações acontecerem.
Uma partícula, mais de uma função
Agora que chegamos até aqui, podemos complicar o nosso envelope um pouquinho.
Uma nanopartícula pode ser projetada para carregar mais de um composto.
Pode também combinar diferentes funções em uma única plataforma.
Podemos imaginar sistemas que transportem medicamentos e, ao mesmo tempo, carreguem componentes que permitam acompanhar sua localização por técnicas de imagem.
Quando diagnóstico e terapia são reunidos em uma mesma estratégia, usamos o termo teranóstico — uma combinação de terapia e diagnóstico.
E existem ainda sistemas estudados para liberar o medicamento em resposta a determinadas condições, como alterações de pH, enzimas ou estímulos externos.
É nesse ponto que aquela ideia de “robozinho” que eu tinha no começo quase parece voltar.
Quase.
Porque não há uma pequena máquina tomando decisões dentro do corpo.
Há química, física, biologia e engenharia trabalhando juntas para construir matéria capaz de responder ao ambiente.
E, para mim, isso é ainda mais impressionante.
Mas se tudo isso é possível, por que não tratamos todo câncer assim?
Essa talvez seja a pergunta mais importante deste texto.
Porque existe uma distância enorme entre algo funcionar em uma placa de laboratório e funcionar de maneira segura, reprodutível e eficaz em seres humanos.
Uma nanopartícula precisa ser produzida sempre com características muito bem controladas.
Tamanho importa.
Forma importa.
Composição importa.
Carga superficial importa.
A maneira como o medicamento está associado à partícula importa.
Sua estabilidade durante o armazenamento importa.
E, depois de tudo isso, ainda existe o elemento mais complexo da história:
o corpo humano.
A FDA destaca justamente propriedades como tamanho e distribuição de tamanho, morfologia, composição, estabilidade, características de superfície, biodistribuição e interação biológica entre os pontos importantes na avaliação desses produtos.
Dois tumores com o mesmo nome podem ter características diferentes.
Dois pacientes podem responder de maneiras diferentes.
Uma estratégia lindíssima no laboratório pode encontrar, no organismo, uma barreira que não estava no desenho.
Na nanomedicina, fazer pequeno não significa fazer simples.
O invisível já chegou
Em 1995, a FDA aprovou o Doxil, uma formulação de doxorrubicina encapsulada em lipossomas e considerada um marco da nanomedicina farmacêutica. Desde então, diferentes sistemas nanoestruturados chegaram à prática clínica, enquanto muitas das estratégias mais sofisticadas continuam sendo desenvolvidas e testadas.
Se eu pudesse dar uma idade à nanomedicina em oncologia, talvez dissesse que ela ainda está na adolescência.
Já mostrou do que é capaz.
Mas ainda está descobrindo quem pode se tornar.
Precisa amadurecer em fabricação, custo, padronização, direcionamento e, principalmente, na compreensão do que acontece quando uma partícula cuidadosamente desenhada encontra a complexidade de um organismo vivo.
Talvez o futuro não seja feito daqueles robozinhos que eu imaginava.
É mais interessante do que isso.
São estruturas pequenas demais para os nossos olhos tentando responder a uma das grandes perguntas do tratamento do câncer:
como fazer o medicamento chegar mais onde é necessário e menos onde não é?
Durante muito tempo, esse mundo pareceu invisível para mim porque eu simplesmente não conseguia enxergá-lo.
Hoje sei que invisível não significa inexistente.
E muito menos insignificante.
O invisível já começou a fazer parte da medicina.
E talvez ainda estejamos descobrindo o quanto ele pode se tornar essencial.
Fonte:
1) ALVES, Samara Rodrigues. Nanoencapsulamento de metalofármacos antitumorais de dirutênio(II,III) contendo ibuprofeno e naproxeno. Estudo de um novo metalofármaco misto de µ-oxo-rutênio(III)-ibuprofeno-4-aminopiridina [doi:10.11606/T.46.2019.tde-04032020-122541]. São Paulo : Instituto de Química, University of São Paulo, 2019. Doctoral Thesis in Química.
2) Nanomedicine in Cancer Clinics: Are We There Yet? P. P. Nayak, Nijil S, A. Narayanan, A. K. Badekila, S. Kini. Current Pathobiology Reports (2021), 9, 43–55.
3) Emerging Nanopharmaceuticals and Nanonutraceuticals in Cancer Management. L. Salama, E. R. Pastor, T. Stone, S. A. Mousa. Biomedicines (2020), 8, 347.
